مدلسازی به روش هومولوژی و شبیه سازی دینامیک مولکولی پروتئین Rab23 انسانی به هدف انجام مطالعات Docking با لیگاند کلسترول

نویسندگان

1 دانشگاه شهید بهشتی

2 دانشگاه بیوشیمی و بیو فیزیک تهران

چکیده

 Rab23 یکی از پروتئینهای
خانواده Rab می باشد که مسوول تنظیم ادغام و اتصال غشاء ویزیکولها با
اندامکهای سلولهای یوکاریوتی می باشد. این پروتئین یک تنظیم کننده منفی خودکار
سلولی برای علامت دهی(Signaling) hedgehog در مهره داران است. مسیر
علامت دهی hedgehog در رشد اکثر ارگانها و بافتهای مهره داران نقش محوری داشته
و ارتباط آن با نقایص مادرزادی و بسیاری از انواع تومورها مشخص شده است. بنابراین
دخالت Rab23 در این مسیر و ناهنجاریهای بیانی آن در بسیاری از انواع بیماریها
دیده می شود. از جمله بیماریهایی که ناشی از جهش در ژن این پروتئین و یا به طور کلی بیان غیر نرمال آن می باشند عبارتند
از: سندرمهای Carpenter و Gorlin، کارسینومای تیروئید، هپاتوسل
کارسینوما، تومورزایی و انواع مختلف سرطان.  در این مطالعه
مدلسازی این پروتئین با استفاده از نرم افزار Modeller9v7 پس از انتخاب الگوی
مناسب با میزان شباهت بالا از داده پایگاه PDB به انجام رسید.
بهترین مدل ساخته شده از طریق آنالیزهای نرم افزار Procheck برای ورود به مرحله
شبیه سازی انتخاب شد. شبیه سازی دینامیک مولکولی آن با استفاده از نرم افزار
GROMACS به انجام رسید و سپس نواحی اتصال آن با کلسترول با استفاده از نرم افزار
Autodock4.2 به دست آمد. پایداری نمودار
RMSD و انرژی نشان می دهند که مدل ساختار سه بعدی به دست آمده کاملا پایدار بوده
لذا به واقعیت نزدیک است. مطالعات Docking نشان می دهد که این پروتئین
جایگاه اتصالی برای کلسترول دارد.  نتیجه گیری:داشتن
جایگاه اتصال برای کلسترول بدان معنی است که این پروتئین علاوه بر انجام عملکرد
خود با همکاری دیگر پروتئین ها مثل GLI2‌ و
GLI3 با ورود به داخل غشا در ناحیه ای که دارای کلسترول است بخش دیگری از عملکرد
خود را در اتصال غشا وزیکول انجام می دهد. با توجه به اهمیت بیولوژیک Rab23 ، شبیه سازی آن در محیط in silico
می
تواند در جهت اهداف درمانی برای طراحی دارو و یا لیگاندهای مهاری مفید باشد.    

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Homology Modeling and Molecular DynamicSimulation of Human Rab23 in associationwith Docking Study of Cholesterol Ligand

نویسندگان [English]

  • Shiva Kalantari 1
  • Mohammad ataghi zadeh 2
  • Maasoumeh Dehghani 2
  • Armin Madadkar sobhani 2
  • Mostafa Rezaiee tavirani 1

1 Shahid Beheshti University

2 University of Biochemistry and Biophysics, Tehran

چکیده [English]

Background and aim: Rab23 is a member of the Rab family of proteins that regulate the fusion and docking of vesicle membranes to membrane of eukaryotic cells. This protein is a spontaneous negative regulator of hedgehog signaling in vertebrates. Hedgehog signaling has a critical role in tissue and organs of vertebrates which has associate with congenital disorders and many types of tumors. Therefore, inclusion of Rab23 is suggested in this pathway and expression anomalies. Mutation of the gene of Rab23 and abnormal expression of this protein can cause some diseases such as: Gorlin and Carpenter syndrome, thyroid carcinoma, hepatocell carcinoma, tumors and different types of cancers.
Matherial and methods: Modelling of this protein was done via Modeller9V7 by selection a suitable template with high similarity fom PDB database. The best model was selected by Procheck for simulation step and then molecular dynamic simulation was done via GROMACS. Autodock4.2 was used for docking analysis of Rab23 with cholesterol for determination of binding sites.
Results: Stability of RMSD and energy plot showed that the constructed 3D model is stable and close to reality. Docking analysis displayed some binding sites for cholesterol.
Conclusion: Having binding site for cholesterol suggests that this protein performes its role in docking to vesicle memberane through the region possesed cholesterol in association with other proteins such as GLI2 and GLI3. Owing to biological importance of Rab23, simulation of this protein in silico could be beneficial for therapeutic purposes in drug design and/or inhibitory ligands. Ling, molecular dynamic simulation

کلیدواژه‌ها [English]

  • rab23
  • Homology modling
  • Molecular dynamic simulation